Avicenne et mon génome

Les apports de la génétique face aux pathologies héréditaires simples et complexes.

Une conférence du professeur Vincent Bours, responsable du Centre de Génétique Humaine au CHU de Liège, dans le cadre du module « Enjeux de la génétique et de l’épigénétique » de l’Université de Liège à Verviers.

 

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Résumé

On distingue plusieurs types de maladies génétiques :

 

Les maladies monogéniques

 

Elles obéissent aux lois de la transmission génétique. Plus de 6000 maladies monogéniques sont répertoriées.

Elles peuvent être de transmission :

  • autosomique (sur chromosome non-sexuel) dominante  (neurofibromatose, chorée de Huntington, syndrome de Marfan,…)
  • autosomique récessive (ex : mucoviscidose, hémochromatose,…)
  • récessive lié à l’X  (hémophilie, X fragile, daltonisme,…)
  • dominante lié à l’X
  • liée à l’Y (plus rare)

 

Les maladies chromosomiques

 

Maladies dont un grand nombre de gènes sont en cause.
Cela peut être des anomalies de nombres ou des réarrangements chromosomiques (inversions, translocations, délétions, duplications)
Ex : trisomie 21

 

Les maladies mitochondriales

 

Il y a des milliers de mitochondries au sein de chaque cellule. Ces maladies ont toujours une transmission maternelle. Ce sont des maladies neuro-musculaires, de sévérité variable et qui s’aggravent avec l’âge.

 

Les maladies complexes

 

Ce sont des maladies liées à plusieurs gènes et à l’influence de l’environnement (ex : maladies cardiovasculaires, asthme,…)

L’intérêt des recherches sur les maladies complexes permet d’identifier les mécanismes sous-jacents aux maladies et d’éventuelles nouvelles cibles thérapeutiques. Plus la classification des maladies sera précise, plus on comprendra les différentes réponses aux traitements et plus on pourra déterminer l’influence de l’environnement.

 

Apports de la génomique

 

Depuis le séquençage complet du génome, il y a eu de nombreuses évolutions dans les consultations génétiques.

Si l’on prend l’exemple des consultations génétiques pour retard mental, en utilisant l’analyse chromosomique classique (caryotype), on retrouvait la cause des maladies dans 5% des cas.

Avec les techniques de cytogénétiques (CGH), on est arrivé à 15%. On augmente la résolution de 10 à 50x par rapport au caryotype.

Depuis le séquençage NGS, on trouve la cause dans 50 à 60% des cas.

Exemple dans le cas du diagnostic prénatal de la trisomie 21

Jusqu’il y a peu, le risque était évalué sur base du triple test (via prise de sang), de l’âge de la mère (>35 ans) et des données échographiques (clarté muccale). Si le risque s’avère élevé, une amniocentèse est proposée.

Avec cette technique, 85% des cas sont dépistés pendant la grossesse mais il s’agit d’une méthode invasive avec un risque de fausse couche suite à l’intervention.

La première évolution a été l’utilisation de la CGH. En 2013, la CGH a remplacé le caryotype dans les 8 centres de génétique en Belgique. La résolution est nettement supérieure mais cette technique ne permet cependant pas de mettre en évidence des maladies monogéniques.

Aujourd’hui, il existe le dépistage prénatal non-invasif, via séquençage NGS. Environ 5 à 10% de l’ADN du fœtus se retrouve dans le sang de la mère. En établissant un séquençage via le plasma de la mère (dès 10-11 semaines de grossesse), on peut désormais établir un diagnostic sûr à 99%. Ce test n’est pas encore proposé lors de chaque grossesse, en raison de son coût (460 €), non remboursé actuellement par les mutuelles. C’est une discussion actuelle au niveau du Ministère de la santé. Faut-il le rembourser ? à quelles conditions ? dans quels cas ?

 

Quels sont les intérêts/risques des tests génétiques prédictifs ?

 

Point positif : ces tests permettent d’identifier des sujets à haut risque de développer une maladie complexe et de mettre en place une médecine préventive. L’idée de la médecine du 21ème siècle serait ainsi d’évoluer de plus en plus vers une médecine prédictive et préventive mais on sait aussi que les prédictions ne sont pas toujours efficaces.

Point négatif : leur coût est élevé et il peut exister des risques de dérive (assurances, emploi,…). Il faut pouvoir en outre comprendre les informations qui en ressortent ainsi que leurs limites et prendre en compte l’impact qu’elles peuvent avoir sur la famille.

L’évolution vers ces tests prédictifs dépendra dès lors d’une meilleure compréhension de l’ensemble des facteurs génétiques liés à un risque pathologique et de notre capacité à interpréter les résultats de ces analyses.

 

Vers un séquençage du génome individuel ?

 

A l’avenir, un séquençage complet du génome de chacun permettrait de mettre en évidence la présence de mutations hétérozygotes, la prédisposition à des maladies complexes ou encore des contre-indications à certains médicaments.

Comme on le sait, il sera bientôt possible d’obtenir le séquençage de son génome pour 1000$ aujourd’hui mais son interprétation reste problématique.

Ces évolutions de la médecine posent de nombreuses questions. Va-t-on vers le séquençage du génome de chacun ? Si oui, dès la naissance ? à la majorité ? Doit-on imposer des données génétiques  alors que l’environnement pourrait avoir plus de responsabilités dans la plupart des maladies ?

Il est clair en tout cas que tous ces tests nécessitent un consentement spécifique et que chaque individu doit avoir le droit de ne pas savoir et le droit à l’intimité génétique pour éviter les dérives (par exemple au niveau des assurances).

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