Avicenne et mes génomes

Mutations somatiques dans le cancer

Une conférence du professeur Vincent Bours, responsable du Centre de Génétique Humaine au CHU de Liège, dans le cadre du module « Enjeux de la génétique et de l’épigénétique » de l’Université de Liège à Verviers.

 

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Résumé

Les cellules cancéreuses se développent sur base d’anomalies acquises.On sait depuis plusieurs années que les cellules cancéreuses possèdent des anomalies chromosomiques.

Les gènes impliqués dans le développement de cancers ont été identifiés depuis 30-40 ans.  On distingue 2 catégories avec des fonctions antagonistes, les oncogènes (régulent la prolifération cellulaire et inhibent l’apoptose) et les gènes suppresseurs de tumeurs (inhibent la prolifération cellulaire et induisent l’apoptose). Depuis cette découverte, le but est de plus en plus de déterminer des traitements ciblés contre les protéines régulatrices codées par ces gènes. Ces traitements ont permis d’améliorer de manière spectaculaire l’espérance de vie de certaines personnes atteintes d’un cancer.

On sait actuellement que dans la majorité des cas (cancers pédiatriques exceptés), le cheminement d’une cellule normale à une cellule cancéreuse est un processus par étapes multiples. On considère qu’il y aurait 7 étapes d’altérations génétiques/épigénétiques, qui auraient lieu sur un laps de temps probable de 10 à 30 ans, ce qui est plus lent que ce qu’on ne pensait.

 

Etude de séquençage des génomes cancéreux

 

Chaque cas de cancer possède entre 100 et 100 000 mutations génétiques. Le séquençage permet de comparer le génome des tumeurs à celui de tissus sains. Mais il va permettre également d’évaluer la proportion de cellules porteuses de chaque mutation, ce qui peut être particulièrement parlant dans le cas de rechutes. Au niveau clinique, le séquençage a pour but de comprendre quelles sont les mutations qui jouent un rôle dans le développement du cancer (appelées « drivers »). Cette compréhension permettra une meilleure prise en charge clinique et surtout une thérapeutique plus ciblée et plus efficace.

Par exemple, on sait aujourd’hui que certains cancers du sein présentent une amplification du gène HER2. Chaque cancer du sein subit des analyses afin de déterminer si il présente une amplification de ce gène. En cas de réponse positive, un an de traitement spécifique est alors proposé (traitement ciblé dans ce cas précis mais qui serait inutile dans le cas de cancers du sein sans cette anomalie génétique).

Dans un avenir proche, on pourrait analyser pour chaque biopsie de multiples gènes grâce au séquençage NGS, dans le but de proposer un traitement individualisé. Des discussions sont en cours quant à la possibilité, les délais, le financement… de l’élargissement de cette pratique.

Pour le diagnostic et le suivi des cancers, une alternative à l’étude de biopsies répétées au cours de l’évolution de la maladie est une analyse génétique des fragments d’ADN (ou d’ARN) libérés par la tumeur dans le plasma (« biopsie liquide »). Une étude toute récente vient de confirmer l’intérêt de la biopsie liquide  dans le cas de dépistage de la maladie de Hodgkin (cancer du système lymphatique).

L’équipe de Vincent Bours a travaillé sur le développement d’une méthode diagnostique pour le cancer du sein à partir des miARNs circulants (libérés dans le sang par les cellules tumorales). Cette étude a démontré de meilleurs résultats que la mammographie, notamment chez les femmes de moins de 50 ans. Il s’agit d’une première étude, qui à long terme, pourrait être prometteuse, mais qui demande encore de nombreux développements et de répondre à une série de questions concernant le côut, les possibilités de tests diagnostiques…

Les mutations et le cancer

 

Les cancers sont dus à un mix de différents facteurs : le hasard, l’environnement et la génétique. On estime leur rôle respectivement dans 65%, 30% et 5% des cas de cancer.

Le hasard : il s’agit d’erreurs de recopiage de l’ADN. On estime qu’il y a, pour chaque gène, une erreur environ toutes les 100 000 à 100 000 000 divisions cellulaires. Heureusement, dans la plupart des cas, ces erreurs sont sans conséquences.

L’environnement : les principaux facteurs de risque étant le tabac (22% des cancers du à l’environnement et 70% des cancers du poumon), l’alcool, le surpoids, le manque d’activité physique et une mauvaise hygiène diététique.

La génétique : la prédisposition génétique n’a un lien direct que dans 3 à 5% des cas de cancer. Il s’agit presque toujours d’une transmission autosomique dominante. Presque tous les organes peuvent être concernés. Certaines personnes naissent avec une mutation génétique en début de chaine. D’autres ont hérité d’une anomalie au niveau des gènes de réparation de l’ADN (la protéine p53 étant souvent en cause).

Exemple : les gènes BRCA1 et BRCA2 sont responsables dans 2 à 3% des cancers du sein et 10% des cancers des ovaires. A partir du moment où la probabilité d’un résultat positif excède 10% un test génétique est réalisé. La cause génétique est donc testée dans tous les cas de cancers des ovaires. Au niveau du cancer du sein, on réalisera des tests chez les patientes avec une histoire familiale, ayant un cancer à moins de 35 ans, ou si il y a une association cancer sein/ovaire. La probabilité de développer un cancer si on possède cette mutation génétique est de +/- 70% pour BRCA1 et +/- 50% pour BRCA2. On estime qu’en Belgique, environ une personne sur 400 est porteuse de cette mutation. Lorsqu’on la diagnostique chez des patientes, une prise en charge spécifique est établie : suivi clinique du sein tous les 6 mois à partir de 25 ans et IRM annuelle auxquels on ajoure une mammographie annuelle à partir de 30 ou 35 ans. La mastectomie reste la meilleure prévention. Elle diminue de 85 à 90% les risques. Mais c’est une décision personnelle, qui dépend d’autres facteurs et qui n’est souvent réalisée qu’après un premier cancer.

Mieux comprendre ces 3 facteurs, hasard, environnement et génétique, et leurs parts respectives via les nouvelles techniques de séquençage NGS permettront donc à termes de développer de meilleurs méthodes de dépistage et de prévention ainsi que des traitements personnalisés.

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